Margarida nasceu em Alviano, Itália, ano de 1247. Aos oito anos ficou órfã de mãe, que lhe havia ensinado rudimentos da Fé, e a desorientação do pai e da madrasta na sua educação, com más influências, a levaram às tentações chamativas mas sem sentido do mundo. Aos 16 de idade, bela, atraente, jovial e expansiva, deixou a casa para juntar-se ilicitamente com um jovem.
Assim viveu nove anos, quando seu companheiro, viajando a negócios, foi assaltado e morto. Seu corpo, ao ser finalmente encontrado, já estava em adiantado estado de decomposição. Diante da realidade da putrefação física, Margarida, abalada, passou a considerar a finitude e fugacidade da vida material, a insegurança e instabilidade dos amores e garantias terrenos, a futilidade e vazio das vaidades em que vivia. A semente de religiosidade cristã que a mãe plantara na sua primeira infância então desabrochou.
Seguindo um impulso interior, foi para a cidade vizinha de Cortona, buscando o convento franciscano para confissão e orientação espiritual. Recebeu entre lágrimas o perdão dos pecados, e pediu para ser admitida, como penitente, na Ordem Terceira franciscana. Foi aceita, mas somente depois de dar provas de constância nestes bons propósitos: a Igreja procura ser prudente para não deixar que apenas fortes emoções sejam motivo para que se assumam responsabilidades, sem as verdadeiras condições de cumpri-las. Assim, aceitou viver três anos num regime de retiro e penitência.
Só se alimentava de pão e água, disciplinava e mortificava o corpo diariamente, passava grande parte da noite em oração, dormia no chão e tinha por travesseiro uma pedra. Entrando para a Ordem Terceira, continuou levando uma vida de austeras penitências e constante oração. Aceitava com humildade e paciência os sofrimentos que Deus lhe permitia padecer, e a meditação da Paixão e Morte de Cristo nela despertou o desejo de penas cada vez maiores, com Ele e por Ele. Teve muitas tribulações interiores, vencidas pela orientação espirital do seu confessor, orações perseverantes e firme confiança na misericórdia divina.
Sua vida espiritual foi se fortalecendo cada vez mais, a par com a sua purificação pelos sofrimentos e penitências. Faleceu em 1297, e seu corpo se conserva milagrosamente intacto.