Roque nasceu por volta do ano de 1295, provavelmente em Montpellier, na França. O sobrenome do pai era Rog, daí o nome Roque. Tinha como sinal de nascença uma cruz no peito. A família era nobre e abastada, e sua vida foi consequência de muitas orações da sua mãe, que, já mais idosa, ainda não tinha filhos. Suas preces a Nossa Senhora foram atendidas, e Roque foi educado na devoção à Santíssima Virgem.
A época era de grandes dificuldades. Disputas internas e externas na Igreja tinham levado o papado de Roma para Avignon, no sudeste da França (em 1305, com Clemente V), onde ficou por 70 anos. Graves heresias confundiam e afastavam os fiéis: os cátaros ou albigenses (que propunham entre outras coisas a existência de dois deuses, um bom e um mal), os patarinos (“perturbadores”, heresia surgida em Milão a partir de críticas válidas à simonia na Igreja – “venda” de bênçãos – e que se desvirtuou em fanatismo intolerante contra a validade dos Sacramentos ministrados por sacerdotes que não fossem “puros”, entre outros aspectos), os valdenses (de Pedro Valdo, a partir de Lyon, França, que só admitia a pobreza absoluta e negava a autoridade papal, entre outros pontos), os beguardos (provavelmente da palavra saxônica beg, mendigar; inicialmente em Flandres, região que fica atualmente quase toda na região da Bélgica, era um movimento de mulheres cenobíticas, que se desvirtuou em movimentos que só admitiam a mendicância e não aceitavam a autoridade papal). Por fim, grassava a peste negra (a maior pandemia da História, de peste bubônica, de origem bacteriana, que dizimou entre 75 a 200 milhões de pessoas na Eurásia, com maior surto entre 1347 e 1353 na Europa).
Órfão dos pais aos 15 anos, Roque herdou grande fortuna, mas para viver como o Cristo, na pobreza, confiou todos os bens a um tio e seguiu como mendigo para Roma. No trajeto, demorou-se em várias localidades para socorrer vítimas da peste negra, que muitas vezes viviam em povoados isolados para não contaminar os demais, apenas esperando a morte. Roque adquiriu o dom da cura e operou inúmeros milagres. Depois de dois anos chegou à Cidade Eterna, onde passou três dias rezando diante dos túmulos de São Pedro e São Paulo. Cuidou dos doentes ali por três anos, e inciou o regresso para casa pelo mesmo caminho anterior. Em Piacenza, novamente auxiliando os empesteados, foi contaminado. Decidiu então retirar-se sozinho para um bosque, próximo a Sarmato, entregando-se à Providência divina.
Diariamente, um cachorro passou a lhe trazer um pão. O seu dono acabou por seguir o animal, que regularmente se ausentava, e encontrou Roque, a quem ajudou. O santo ficou curado por intercessão divina, e dispôs-se a continuar sua viagem para Montpellier. Em Aguapendente, região da Toscana, na Itália, a sua simples presença curou a epidemia em toda a cidade, o mesmo acontecendo em Cesena e outros lugares. Muitos eram curados simplesmente quando Roque lhes fazia o sinal da cruz.
A região de Montpellier estava em guerra, e Roque, nas proximidades, foi tomado por espião e encarcerado. Durante cinco anos, apesar dos sofrimentos e humilhações, pregou e converteu outros prisioneiros, auxiliando-os como podia. Em 16 de agosto de 1327, foi encontrado morto na cela. O carcereiro, que era manco, tocou-o com o pé para verificar se apenas dormia, e ficou imediatamente curado. Ao prepararem o corpo para o sepultamento, foi identificado pela marca da cruz no peito.
No Concílio de Constance, Suíça (1414 – 1418), tendo os participantes sido acometidos pela peste negra, foi proposta uma procissão pública penitencial, sob a proteção de são Roque. Antes mesmo de terminada, todos estavam curados.
São Roque é invocado como padroeiro contra as pestes, dos inválidos, e também dos cachorros.
No Brasil, principalmente por conta dos imigrantes italianos, várias são as dioceses, cidades e igrejas dedicadas ao santo, e justamente na cidade de São Roque, interior de São Paulo, encontra-se a principal Igreja a ele consagrada, com uma relíquia do seu braço.