Domingos nasceu na pequena vila de Caleruega, região da Velha Castela, hoje Espanha, em 1170. Seu nome foi em homenagem a São Domingos de Silos, a quem sua mãe Joana d’Aza fez uma novena durante a gravidez, no sétimo dia da qual este apareceu a ela dizendo que seu filho viria a ser santo. A família de Domingos era nobre, rica e muito católica: sua mãe Joana, e seu irmão Manes, foram beatificados, e seu outro irmão, Antônio, faleceu em odor de santidade.
Dos seis aos 13 anos estudou com um tio, padre e reitor de uma igreja em Gumyel (Gumiel de Izán, município na província de Burgos, comunidade autônoma de Castela e Leão), onde aprendeu as primeiras letras e as funções de coroinha e acólito. Em seguida foi para Valência, estudando Filosofia, Retórica e Teologia na sua universidade. Praticava a piedade, incluindo severas penitências, e a caridade para com os pobres e doentes, viúvas e órfãos, as únicas pessoas que visitava. Em certa ocasião de grande fome, vendeu seus pergaminhos (caros, e que na época eram a opção escrita anterior aos livros impressos) para poder alimentá-los. De outra vez, ofereceu-se como resgate para outro jovem que fora capturado pelos mouros. Dedicava-se também à pregação: assim converteu-se um colega, Conrado, mais tarde monge cisterciense e cardeal.
Aos 24 anos foi ordenado sacerdote pelo bispo de Osma, e como cônego pregou em diversas províncias espanholas, obtendo a conversão de Reiniers, um conhecido herege, que posteriormente foi frade dominicano. O rei Afonso VII acabou por convidar Domingos a missões diplomáticas, função que exerceu igualmente para a Santa Sé.
A desastrosa heresia dos cátaros ou albigenses, desta época, particularmente na região do Languedoc no sul da França, que pregava a dualidade de um Deus bom e outro mau, a reencarnação e uma suposta casta de “escolhidos” com uma “pureza superior”, necessitava de uma resposta, e o Papa Inocêncio III envio o bispo Diego de Aceber e Domingos a esta região. Tiveram o auxílio de 12 abades cistercienses, mas não durante muito tempo; por fim, Domingos ficou sozinho, numa missão dificílima e perigosa, já que os cátaros causaram muitas devastações e perseguições. A constatação da inconstância dos auxiliares levou Domingos a amadurecer a ideia de fundar uma Ordem religiosa dedicada à pregação.
A difícil tarefa de Domingos teve sucesso, e segundo a tradição Nossa Senhora lhe teria aparecido e indicado a recitação dos Salmos como forma de vencer a batalha espiritual; daí teria surgido o Rosário, isto é, a recitação das 150 Ave-Marias relacionadas aos momentos da vida de Jesus, em substituição aos Salmos, na época de difícil acesso aos católicos leigos (seja pela falta de manuscritos como também porque poucos na população europeia da época sabiam ler).
Assim, em 1216 Domingos fundou a Ordem dos Pregadores (Ordem de São Domingos ou Ordem Dominicana), até hoje conhecidos como “Guardiões do Santo Rosário”. Domingos foi seu primeiro superior, no convento inicial em Toulouse, e seu irmão Manes juntou-se à congregação. Os principais carismas da Ordem são o espírito de oração, a competência científica e a pregação muito bem fundamentada nas Sagradas Escrituras.
Em 1217 surgiu o primeiro mosteiro da Ordem Segunda para as mulheres. Neste mesmo ano o fundador determinou que as casas da Ordem fossem construídas nas principais cidades universitárias da Europa, a começar por Bolonha e Paris, para atrair a juventude acadêmica. Ele mesmo se fixou em Bolonha, e em Roma conheceu e tornou-se amigo de São Francisco de Assis. Em 1220 e 1221 presidiu aos dois primeiros Capítulos Gerais. A Ordem cresceu por toda a França, e na Itália, Espanha, Alemanha e Inglaterra; ele chegou a enviar pessoalmente emissários para a Irlanda, Noruega, Palestina e Ásia.
São Domingos faleceu em 8 de agosto de 1221, aos 51 anos. É o Padroeiro Perpétuo e Defensor de Bolonha, Itália.
Muitos santos ilustram a Ordem dos Pregadores: São Tomás de Aquino, Santo Alberto Magno, Santa Catarina de Sena, São Vicente Ferrer, o Papa São Pio V. O conhecimento científico, unido à Fé e à Piedade, toma o seu verdadeiro sentido, e este conjunto harmonioso é sabedoria para enfrentar heresias e desvios doutrinários.